Андрей Портнов родился 27 октября 1973 года в Луганске. В 1990 году там же окончил среднюю школу №50. В 1991-1992 годах проходил военную службу, которую начал как солдат Советской армии, а закончил как военнослужащий Вооруженных сил Украины.
В 1993-1999 годах учился в Восточноукраинском государственном университете по специальности «правоведение». Одновременно с поступлением в вуз начал работать в качестве юриста промышленных предприятий и юркомпаний Луганска.
С 1997 по 2001 год работал в Государственной комиссии по ценным бумагам и фондовому рынку на должностях главного специалиста, начальника отдела, руководителя группы помощников и советников главы комиссии, начальника управления.
С января 2002 по май 2003 года был директором юридической фирмы «Портнов и партнёры», которая специализировалась на услугах в сфере инвестиционного бизнеса, корпоративного управления, приватизации и рынка ценных бумаг.
С июня 2003 по июль2005 года работал в Госкомиссии по ценным бумагам: до июля 2004 года первым заместителем исполнительного секретаря, руководителем центрального аппарата, после — членом комиссии.
В 2004 году получил звание Заслуженного юриста Украины. До 2006 года работал адвокатом. В 2006 году попал в Верховную Раду как член «Блока Юлии Тимошенко» (БЮТ). Во время выборов возглавлял юротдел штаба фракции. На досрочных выборах 2007 года попал в список БЮТ и также прошел в Верховную Раду, где стал замглавы комитета по вопросам правосудия. В 2008 году был назначен замглавы фракции БЮТ в парламенте.
В парламенте Портнов работал над законами, ослаблявшими власть президента Украины. Совместно со своей юридической командой — так называемой «группой Портнова» смог не допустить проведения досрочных парламентских выборов в 2008 году. В 2009 году был избран на шестилетний срок членом Высшего совета юстиции Украины.
В 2010 году принял предложение президента Украины Виктора Януковича и, покинув БЮТ, стал заместителем главы Администрации президента, руководителем Главного управления по вопросам судебной реформы и судоустройства. Был введен в совет Нацбанка Украины и наблюдательные советы «Ощадбанка» и «Укрэксимбанка». В апреле 2011 года стал советником президента Украины, руководителем Главного управления по вопросам судоустройства Администрации президента. В 2011 году возглавил группу по разработке проекта нового Уголовно-процессуального кодекса.
После начала Майдана в 2013 году стал членом рабочей группы по урегулированию политического кризиса вместе с министром юстиции Еленой Лукаш. 24 января 2014 года был назначен первым заместителем главы Администрации президента Украины. 26 февраля 2014 года Портнов был уволен и.о. президента Украины Александром Турчиновым с занимаемой должности. К тому времени по данным украинских СМИ он уже четыре дня не находился на территории Украины. С марта 2014 года начал заниматься правозащитной деятельностью.
С августа по октябрь 2018 года был владельцем корпоративных прав на телеканал NewsOne.
19 мая 2014 года вернулся на Украину. 20 мая 2019 года подал заявление в Государственное бюро расследований на привлечение к ответственности пятого президента Украины Петра Порошенко за попытку узурпации власти и превышение полномочий.
