В 1789 — 1791 годах он являлся фактическим господарем (правителем) Молдавии.
Заочное знакомство Потёмкина с Молдавией, вероятно, началось ещё в юношестве. Во время учёбы Григория в гимназии при Московском университете он много общался с архиепископом Можайским и Крутицким Амвросием (позже ставшим митрополитом Московским). Будущий соправитель Российской империи тогда не раз говорил товарищам: «Хочу быть непременно или архиереем, или министром». Архиепископ существенно повлиял на выбор гимназистом светской карьеры (несмотря на то, что в роду Потёмкиных были известные церковные деятели). Амвросий дал архипастырское благословение и 500 рублей, когда юноша оставил учёбу в московской гимназии и отправился делать карьеру в столичный Петербург.
В миру Амвросия звали Андрей Степанович Зертис-Каменский. Его отец — Стефан Зертис был толмачом молдавского, греческого и турецкого языков при гетмане Мазепе (он отказался переходить вместе со своим патроном на сторону шведов). До переезда в Малороссию С. Зертис жил в Молдавском княжестве, где был известен дворянский род Зертисов.
Григорий Потёмкин впервые побывал на исторической родине своего наставника во время русско-турецкой войны 1768 — 1774 гг. Молодой генерал-майор принимал первую капитуляцию турецкой крепости Измаил, а затем командовал отдельным корпусом. В те годы проявилось умение Потёмкина налаживать хорошее взаимодействие с местным населением дунайских княжеств, организовывать арнаутские (добровольческие) отряды при частях русской армии.
В ходе следующей русско-турецкой войны (1787-1791 гг.) Григорий Потёмкин как глава объединённой Южной армии де-факто руководил русской военной администрацией в Молдавии. Однако его многогранная деятельность в княжестве больше соответствовала статусу «природного» господаря, чем временного военного властителя на оккупированной территории.
С лета 1789 г. по весну 1790 г. штаб-квартира главнокомандующего русских войск находилась в предместьях, а затем и в самой крепости Бендеры. Сразу после занятия этой крупнейшей османской твердыни в Бессарабии (на её территории в 65 гектаров могли бы вполне уместиться 2 Московских кремля) началась перестройка многих сооружений внутри крепости. Турецкому населению Бендер была предоставлена возможность продать дома и уехать в османские владения.
Если учитывать, что в тот период притязания России на данную местность не распространялись, действия Потёмкина можно воспринимать как упразднение в Бендерах османской райи (административной единицы, находившейся в прямом подчинении султана) и подготовку возвращения города — крепости в состав Молдавского княжества.
Вступив весной 1790 г. в Яссы, светлейший князь продолжил политику по реформированию системы управления княжества, начатую Петром Александровичем Румянцевым. Высшая распорядительная власть была сосредоточена в руках Боярского дивана. Проведена ротация членов этого органа, из его состава были удалены бояре, замеченные в проосманских настроениях или уличённые в служебных злоупотреблениях. Интересы русского военного командования в Диване представлял бывший вице-консул в столице Молдавии Иван Селунский. Внутренняя структура молдавского правительства была упорядочена за счёт разделения на специализированные департаменты. Особо значимыми среди них были судебный департамент и казначейство. Было введено единоначалие в региональных (цинутных) администрациях: должность одного из двух исправников (сопредседателей администраций) упразднялась.
Вместо собиравшихся османами налогов в Молдавии были введены поставки для обеспечения русских войск припасами, транспортная повинность. Русская администрация требовала от местных властей строгого соблюдения раскладки повинностей в соответствии с доходами жителей. Этот налоговый режим был легче, чем в сопредельной австрийской зоне оккупации, что обусловило приток населения на подвластную Потёмкину территорию.
При штаб-квартире русской армии в Молдавии было создан аналог, императорского двора в Петербурге. Здесь «азиатская роскошь и европейская утонченность соединялись на праздниках, следовавших один за другим, непрерывной цепью… Лучшие современные артисты стекались тешить светлейшего князя, у которого в гостях толпились важные знаменитые вельможи соседних стран».
Ко двору приглашалась местная знать, молдавские бояре же почти открыто призывали светлейшего князя взять судьбу княжества в свои руки. В письмах они благодарили его за освобождение от «тирании турок» и умоляли не терять из вида интересы своей страны, которая всегда «будет чтить его как освободителя».
По повелению Г. Потёмкина в походной типографии русской армии издавалось первое печатное издание газетного типа в истории Молдавии. Газета называлась «Courier de Moldavia», издавалась на французском языке, каждый её номер был украшен гербом Молдавского княжества — изображением головы быка, увенчанной короной.
Поддерживалась работа одной из первых в Молдавии частной типографии Михаила Стрельбицкого. Она была основана в Яссах в 1785 г., издавала книги на молдавском, русском, греческом и других языках. Типография Стрельбицкого впервые в истории молдавской письменности стала применять русский гражданский шрифт (вместо церковно-славянского). В годы нахождения Молдавии под русским контролем в «Новой типографии» Стрельбицкого были изданы славяно-молдавский словарь — разговорник, грамматика для изучения молдавского и русского языков, календари-справочники. Г. Потёмкин выхлопотал для типографии право издавать литературу религиозного содержания. Об отношении М. Стрельбицкого к личности Потёмкина говорит тот факт, что в его типографии в 1793 г. на русском и молдавском языках была издана «Песнь на кончину Светлейшего князя Григория Александровича Потемкина-Таврического, генерала-фельдмаршала и великого Гетмана и разных орденов Кавалера…»
Г. Потёмкин покровительствовал молдавским деятелям культуры и искусства. Именно он сумел разглядеть большой талант художника в Евстафии Алтини, который позднее стал выдающимся иконописцем и портретистом. Попечением князя крестьянского самородка из Бессарабии направили на учёбу в Венскую академию художеств. Местные искусствоведы говорят о том, что художественные впечатления жителей княжества под влиянием музыкально-театральных начинаний князя оказались столь значительны, что позволяют утверждать об «эпохе Потёмкина» в Молдавии.
Значимый след Григорий Потёмкин оставил и в истории молдавских вооружённых сил. К моменту русско-турецкой войны 1787-1791 годов Молдавия не имела регулярных войск, поскольку они были упразднены османами за сотрудничество с Петром I в ходе Прутского похода. Еще до вступления русских войск в Молдавское княжество среди этнических молдаван развернулось арнаутское (добровольческое) движение, направленное против общего врага. Потёмкин распорядился принимать хорошо вооружённых людей, выходящих из Молдавии, и обеспечивать их жалованием и фуражом. Арнауты имели существенные льготы по налогам и повинностям. В ходе военных действий в княжестве поток добровольцев сильно возрос, общая численность арнаутских отрядов в русской армии достигала примерно 10 тыс. человек.
В арнаутских отрядах воссоздавались молдавские воинские традиций. Основной боевой единицей была орта (100 — 120 чел.), в которую входили 5 байраков (по 20 рядовых). Во главе каждого байрака стояли назначаемые из молдаван прапорщик, байрактар и 2 чауша. Ортами командовали русские офицеры, а полками, объединявшими несколько орт, — штаб-офицеры. В целях повышения боеспособности этих поместных войск они были подчинены непосредственного Г. Потёмкину. Молдавские добровольцы участвовали во всех крупных сражениях той войны: битвы при Фокшанах (800 чел.), Рымнике (956 чел.), взятии Измаила (около 2000 чел.) Многие из них были отмечены российскими наградами.
Во время управления Потёмкиным Молдавским княжеством было восстановлено единство Молдавской Православной церкви. Правда, для этого пришлось пойти на отделение самой Молдавской церкви от Константинопольского патриархата. В 1789 г. Святейший Синод Русской Православной церкви учредил Молдо-Валахийскую экзархию. В её состав было передано вновь образованное Белоградское (Аккерманское) и Бендерское викариатство, образованное в Южной Бессарабии. До данной реорганизации эта часть Молдавского княжества входила в состав Проилавской (Брэильской) митрополии, подчинённой непосредственно Константинопольскому патриарху.
Заключение предварительного мира с Османской империей летом 1791 г. вызвало негодование светлейшего князя. Ведь документ предусматривал возврат Молдавии под власть султана, пусть, на условиях ограниченной автономии. Это при том, что во время данного дипломатического действа русский флот громил турецко-алжирскую эскадру у Калиакрии и Константинополь становился уязвим с моря. Когда же османские дипломаты заявили о желании исключать из будущего трактата положения об особом статусе дунайских княжеств, главнокомандующий решительно заявил, что если говорить о каких-либо изменениях, то он, Потёмкин назначит границей р. Прут, а если турки не согласятся, то — Дунай! Со своей стороны он настаивал, чтобы Турция обязалась «не переменять» господарей Молдавии по своей воле, предоставив право их назначения Боярскому дивану с одобрения русского консула.
Трудно сказать, имели ли шансы на успех последние промолдавские дипломатические инициативы светлейшего, ведь его смерть произошла за день до запланированного начала Ясской мирной конференции. Григорий Потёмкин умер 5 (16) октября 1791 года по дороге из Ясс в Николаев в десяти верстах от молдавского села Пунчешты (ныне Старые Редены Унгенского района Республики Молдова).
