В 70-ых Барнье сначала поработал в аппарате министра окружающей среды Роберта Пужада, потом - в аппарате государственного секретаря по делам молодежи и спорта Пьера Мазо, и затем - в аппарате Антуана Руфенахта, госсекретаря премьер-министра Раймона Барра.
В 1978 году Барнье получил пост депутата Национального собрания, став на тот момент самым молодым членом парламента.
В 90-ых политик занимал должность министра окружающей среды в правительстве Эдуара Балладюра, а в начале 2000-ых стал европейским комиссаром, отвечающим за региональную политику и реформу европейских институтов.
В 2004 Барнье занял должность министра иностранных дел в правительстве Жака Ширака, а через три года ему поручили министерство сельского хозяйства и рыболовства.
В 2015- политик стал советником по европейской политике обороны и безопасности председателя ЕК Жан-Клода Юнкера, а в 2016-м его назначили главным переговорщиком Европейской комиссии по Brexit.
В августе 2021 года Барнье объявил о своем решении баллотироваться на президентских выборах-2022, однако позже покинул предвыборную гонку.
5 сентября 2024 года президент Франции Эммануэль Макрон назначил Барнье новым премьер-министром.
Барнье состоит в первом и единственном браке с 1982 года. Его жена - Изабель Альтмайер - адвокат. Ранее она работала в правительстве при Николя Саркози, а сейчас - в благотворительном фонде La Vie au Grand Air. Ее дед и прадед - Рене и Виктор Альтмайер - именитые генералы французских вооруженных сил.
У Барнье и Альтмайер трое детей. Старший сын Николя строит политическую карьеру, дочь Летиция - психолог в Кризисном центре поддержки МИД Франции, а вот о младшем сыне Бенжамине информации меньше. Французские СМИ сомневаются, журналист он или литературный агент.