Еще в годы службы в Советской армии Тигипко был комсоргом полка, а во время учебы в Днепропетровском металлургическом институте стал членом исполкома комсомола, а затем — первым секретарем Днепропетровского обкома комсомола. На комсомольской работе он наладил связи с будущим олигархом Игорем Коломойским, который учился в том же институте на курс младше.
Заведующим в отделе агитации и пропаганды в его обкоме комсомола был Александр Турчинов, который впоследствии отдаст приказ начала наступления на Донбасс, но в те годы Турчинов учил комсомольцев верить коммунистической партии и советскому правительству. Через обком днепропетровского комсомола прошли в годы перестройки будущие политики Юлия Тимошенко, Валерий Пустовойтенко и Павел Лазаренко. Под крышей комсомола Тигипко помог Юлии Тимошенко открыть ее первый бизнес. Впоследствии все эти комсомольцы будут продвигать национализм, проклиная советское тоталитарное прошлое, но в те далекие годы никто из них даже не владел украинским языком.
После ухода Украины в свободное плавание и роспуска комсомола Тигипко с осени 1991 года ушел в банковское дело, а уже в марте 1992 года стал акционером и главой правления «Приватбанка», созданного при участии его бывших подопечных Игоря Коломойского и Геннадия Боголюбова. В руководстве «Приватбанка» Тигипко занимался также приобретением для группы «Приват» медиаактивов, включая агентство УНИАН.
На выборах 1994 года о нем вспомнил его старый знакомый Леонид Кучма, пригласив на должность советника по вопросам монетарной политики, а в 1997 году он перешел на работу в правительство другого своего друга — Павла Лазаренко, став вице-премьером по экономическим реформам. Лазаренко сменил другой комсомолец из Днепропетровска — Валерий Пустовойтенко, поэтому и Тигипко сохранил должность. В 1999-2000 годах был министром экономики в кабинете премьер-министра Виктора Ющенко.
В 2000 году ушел в отставку и был избран народным депутатом. В парламенте присоединился к партии «Трудовая Украина», а уже через три недели сам возглавил эту партию. Через два года его партия объединилась в разношерстный блок, который затем стал именоваться «Партией регионов», а Тигипко в 2002 году возглавил уже Нацбанк Украины. В начале 2000-х в украинской прессе Тигипко часто называли наиболее вероятным преемником Леонида Кучмы.
На выборах 2004 года он возглавлял избирательный штаб Виктора Януковича, а в Нацбанке на свое место поставил «молодое дарование» и своего заместителя Арсения Яценюка. Во время «оранжевой революции» глава штаба Януковича внезапно подал в отставку. Украинские эксперты высказывали мнение, что Янукович проиграл выборы именно из-за своего штаба, команда которого во главе с Тигипко откровенно подыгрывала его оппоненту, саботируя нужные инициативы. Виктор Янукович назвал его уход «очищением от трусов и случайных людей».
В саботаже Тигипко обвиняли неоднократно. И когда он занимался экономическими реформами, и когда руководил комсомолом, и когда возглавлял НБУ или предвыборные штабы. В какой-то степени можно сказать, что он всегда был троянским конем в чужом лагере.
После оранжевой революции Тигипко вернулся в банковскую сферу. В 2005 году стал председателем правления финансово-промышленной группы ТАС. Ее Сергей Тигипко основал вместе с супругой на базе Киев-Привата, назвав ее по инициалам своей дочери Тигипко Анны Сергеевны (ТАС). В группу вошли банки ТАС-Инвестбанк, ТАС-Коммерцбанк, ТАС-Бизнесбанк, страховые компании ТАС и ТАС-Капитал, машиностроительное предприятие Камет-ТАС, заводы "Днепрометиз", "Теко" и другие компании.
В 2009 году пытался баллотироваться в президенты. В программе бывшего комсомольского лидера и бывшего главы штаба Януковича, уже тогда были пункты против русского языка и за евроинтеграцию Украины. На выборах он занял третье место, набрав в первом туре 13%.
После следующих парламентских выборов Тигипко снова стал «троянским конем» — в этот раз вице-премьером по экономическим вопросам в правительстве Николая Азарова, а затем получил и пост министра социальной политики. В Кабмине Азарова он разрабатывал и проводил непопулярную пенсионную реформу, повышая пенсионный возраст для женщин. По опросам 2013 года Тигипко был одним из наименее популярных политиков и лидером антипатий. Тем не менее, в 2012-м он стал заместителем председателя «Партии регионов». Вышел он из этой партии уже после Евромайдана, когда на внеочередных президентских выборах партия не поддержала его кандидатуру.
На выборы 2014 года он пошел самостоятельно, в этот раз уже обещая придать русскому языку статус государственного, распустить националистические формирования и наладить взаимодействие с РФ. Его риторика радикально менялась несколько раз за всю его политическую карьеру. В апреле 2014 года он демонстративно посетил Луганск, где разворачивалось вооруженное восстание. Посетив захваченное здание СБУ в Луганске, Тигипко заявил, что там и в помине не было никаких россиян.
В период после 2014 года финансово-промышленная группа ТАС ринулась массово скупать подешевевшие украинские активы. «То, что нужно строить за сотни миллионов долларов, сегодня можно купить за $4-5 млн», — объяснял Тигипко деятельность своей группы. Он скупал недвижимость, торговые центры, заводы, компании и банки. С 2016 года владеет 99% акций Universal Bank, по лицензии которого работает Monobank. Затем Тигипко запустил финансово-технологический стартап Izibank, руководить которым поручил дочери Анне.
Согласно рейтингу Forbes 2021 года, Тигипко находится на 11-й позиции в списке украинских олигархов с состоянием в $730 млн. По новым оценкам, оно сократилось до 500 млн.
Сейчас Тигипко в очередной раз сменил риторику на ура-патриотическую. Он призывает всеми силами бороться с россиянами. На днях он заявил, что еще в конце февраля группа «ТАС» создала во Львове штаб оперативного реагирования, активно помогающий украинским вооруженным силам материально-техническим обеспечением.
В целом же Тигипко представляет собой типичного украинского политика и бизнесмена, который, как флюгер, меняет взгляды и партии, скупая за гроши дорогостоящие активы в моменты кризиса. Его можно считать центральной фигурой днепропетровского клана олигархов, которые в борьбе за деньги и власть в 2014 году довели Украину до состояния гражданской войны, последствия которой сейчас сказываются на экономике всего мира.