Город Изюм расположен на берегу Северского Донца, в месте, где в него впадают реки Мокрый Изюмец и Сухой Изюмец. Над городом возвышается 150-метровая гора Кременец.
Само место совершенно не случайное: задолго до основания города тут находился брод («перелаз») через Северский Донец. Вероятно, именно здесь пересекла реку дружина новгород-северского князя Игоря Святославовича, воспетого в важнейшем литературном произведении средневековой Руси. Именно отсюда начинался «Изюмский шлях» («Изюмская сакма») — одна из дорог, по которым татары ходили в походы на центрально-южную Русь в XVI-XVIII веках.
Происхождение названия города — неопределённое. Одни исследователи относят название к татарским корням (например, «гузун» — переправа), другие вспоминают, что в XVII веке тут выращивали виноград. Первый вариант выглядит более убедительным, потому что название брода и притоков Донца явно были ранее XVII века.
Однако, опыт показывает, что новые названия легко замещают старые, как было с названиями киевских холмов.
Ещё в XIV веке на вершине горы Кременец стояла татарская крепость — «кермен». Возможно, название горы происходит именно отсюда. В 1571 году был упомянут русский сторожевой пост в районе современного Изюма. В 1637 году царь Михаил Фёдорович приказывает строить «острожки жилиє» на Изюмском шляху возле Изюмского кургана (Кременца). С этого момента в исторических источниках мелькают названия укреплённых посёлков в этом районе.
В 1679-1680-х годах в этих краях, для защиты от татарских набегов Слобожанщины, строится «Новая черта» (в современной литературе называемая Изюмской оборонительной линией), включающей ряд крепостей от Коломака в окрестностях Харькова до реки Тихой Сосны в Воронежской области. В рамках этой линии основаны Валки, Змиёв, Красный Лиман, Балаклея и, собственно, Изюм.
30 сентября 1680 года вышел указ царя Фёдора Алексеевича об основании крепости Изюм. Строительство проводилось в 1681 году под руководством харьковского полковника Григория Донца-Захаржевского и под надзором генерал-поручика Григория Косагова. Изначально это была именно крепость, включавшая в себя сторожевой пост на вершине Кременца и более капитальное укрепление системы Вобана у его подножия. Даже в 1774 году собственно городом этот пункт ещё не был — жилые дома отсутствовали.
Отсутствовал, видимо, и посад за пределами крепости.
В 2001 году Кабмин Украины установил датой основания города 1639 год, когда он впервые упоминается в источниках, но исторически эта дата слабо обоснована, поскольку Изюмский городок находился за чертой даже современного, изрядно разросшегося города.
Первая церковь в Изюме — Покровская: её упоминают в 1653 году. Но церковь даже переносилась с левого берега Донца на правый. Сейчас главным храмом города является Вознесенский кафедральный собор (построен в 1826 году), в котором находится чудотворная икона Песчанской Божией Матери.
В 1685 году был создан Изюмский слободской казачий полк, который в 1765 году получил статус 11-го гусарского.
В 1765 году Изюм получил статус города, в 1780 году — стал центром Изюмского уезда Харьковского наместничества (позже — губернии). В 1781 году городу был дарован герб с изображением трёх кистей красного винограда.
В 1910 году через город была проведена железная дорога Основа —Красный Лиман. В городе появился вокзал, а позже — железнодорожные мастерские и паровозное депо. В 1916 году в городе был основан первый России завод оптического стекла.
Изюм входил в состав Донецко-Криворожской республики. В ноябре 1918 года Советская власть в городе была восстановлена в результате восстания.
В октябре 1941 — июне 1942 года в районе города шли ожесточённые бои, завершившиеся окружением и разгромом наступавших на Харьков советских войск. 5 февраля 1943 года город был освобождён. Попытки немцев отбить его в ходе мартовско-апрельского контрнаступления оказались тщетными.
Летом 1943 года отсюда началась Изюм-Барвенковская наступательная операция, которая должна была привести к окружению немецкой 6-й армии. Операция к успеху не привела, но заставила немецкое командование отвлечь войска, которые могли были быть использованы на южном фасе Курской дуги. В 1985-1988-х годах на горе Кременец был воздвигнут мемориал.
Еще до начала СВО промышленность города находилась в упадке. Оптико-механический завод, выпускавший медицинское стекло (в СССР он давал почти половину очкового стекла), обанкротился в 2012 году. Тепловозоремонтный завод — в 2019 году. А вот приборостроительный (бывший завод оптического стекла) работал до 2022 года. Завод занимался производством оптико-электронных систем наведения для танков, БМП, орудий МТ-12 и вертолётов Ми-24. Сейчас его цеха сильно разрушены.
В 2014 году Изюм был избран местом расположения штаба АТО и через него шла основная линия снабжения сил АТО, а потом и ООС — через город проходит трасса М03 (Киев — Харьков — Славянск — Дебальцево). Именно поэтому Изюм был важным пунктом, к которому стремились российские войска в ходе СВО.
Бои непосредственно за Изюм начались 27-28 февраля и продолжались до 1 апреля, когда город был в основном занят российскими войсками. В окрестностях города бои продолжались до конца мая и сейчас он всё ещё подвергается обстрелам. В ходе боёв город с населением 46 тысяч человек (второй после Харькова в области) был почти полностью разрушен.
30 июня было сообщено, что в Изюме создана ВГА одного из четырёх районов, составляющих освобождённую часть Харьковской области.