Сергей Нахманович Шефир родился 25 мая 1964 года в Кривом Роге (Днепропетровская область).
После окончания школы поступил в местный горнорудный институт, где вместе со старшим братом Борисом Шефиром увлекся играми КВН, начав писать сценарии выступлений для местных команд.
После этого Сергей Шефир перешел в кинобизнес, написав свой первый сценарий для телевизионного фильма «Профессор в законе» (2006).
Шефир является продюсером таких проектов «Студии Квартал-95», как сериалы «Чудо» (2009), «Сваты» (2009-2013), «Слуга народа» (2015-2019), полнометражных фильмов «Ржевский против Наполеона» (2012), «Любовь в большом городе – 3» (2014), а также сценаристом картины «Служебный роман. Наше время» (2011).
21 мая 2019 года был назначен первым помощником президента Украины Владимира Зеленского.
На этом посту отметился высказыванием о пересмотре закона о языке, вызвавшем общественный резонанс. В интервью изданию «Детектор медиа», опубликованном 30 мая, заявил, что любые запреты, в том числе языковые, противоречат конституции страны. Сказал, что украинский язык нужно поддерживать и развивать, но не методом квотирования.
Женат, есть сын. Брат — Борис Шефир, продюсер и сценарист.
