В 1974 году окончил юридический факультет Джорджтаунского университета.

В 1976 году принял участие в президентской избирательной кампании Джеральда Форда. Несмотря на то, что Форд проиграл выборы, уступив демократу Джимми Картеру, этот опыт и связи помогли Манафорту начать успешную карьеру политтехнолога. В 1978-1980 годах он успешно курировал избирательную кампанию Рональда Рейгана, где занимал должность заместителя политического директора Национального республиканского комитета — центрального органа президентской кампании.

За заслуги Манафорт получил должность заместителя начальника отдела кадров Белого дома. А в 1981 г. президент США Рональд Рейган выдвинул его кандидатуру в совет директоров «Зарубежной корпорации по частным инвестициям» — государственного агентства, деятельность которого направлена на всемерную поддержку американского бизнеса за границей.

В 1996 г. Манафорт работал в штабе соперника Билла Клинтона — 73-летнего Боба Доула, который в целом выступил на выборах неплохо, но, несмотря на все старания Манафорта президентом США так и не стал.

Манафорт и его партнеры по бизнесу в компании Davis, Manafort and Freedman также принимали активное участие в предвыборных гонках стран третьего мира, в частности, в африканских странах — Сомали, Кении, Анголе, Нигерии, Конго. Одной из жемчужин его послужного списка была успешная кампания филиппинского диктатора Фердинанда Маркоса.

Годы правления Джорджа Буша-младшего (2001-2009годы) стали для Пола золотым временем — все-таки, помимо бизнеса, его влияние в Республиканской партии довольно заметно. Но в 2008 г. его главный клиент Джон Маккейн с треском проиграл выборы Бараку Обаме.

Известно, что в 2004 году, после «оранжевой революции» на Украине Манафорт был советником Виктора Януковича. Работая с Януковичем, Манафорт заявлял, что у него далеко идущие планы, и его цель не просто «переделать» Януковича под выборы, а «развивать демократию в Украине» — цитировала политтехнолога американская газета The New York Times.

С апреля по август 2016 года Манафорт работал руководителем предвыборного штаба Дональда Трампа. Политконсультант познакомился с будущим президентом через Роджера Стоуна — давнего знакомого Трампа и его советника. Манафорт считается специалистом по работе с делегатами предвыборных партийных съездов — именно этим он занимался во время кампании Боба Доула. В команду Трампа Манафорт вошел в тот момент, когда соперник Трампа сенатор Тед Круз еще надеялся перетянуть большинство делегатов на свою сторону.

В августе 2016 года в СМИ появилась информация о том, что Манафорт с 2007 по 2012 год мог нелегально получить от экс-президента Украины Виктора Януковича и его Партии регионов $12,7 млн незарегистрированных наличных платежей (всего же он якобы заработал на Украине до $60 млн). 19 августа 2016 года политтехнолог подал в отставку. На тот момент Трамп уже не нуждался в услугах Манафорта — съезд Республиканской партии назначил его кандидатом на предстоящие выборы, и работа с делегатами перестала быть приоритетом.

Манафорт выступает в качестве ответчика по двум судебным разбирательствам. В Вирджинии его обвиняют в сокрытии иностранных банковских счетов, махинациях со своими подоходными налогами, в отмывании денег и уклонении от уплаты налогов, в том числе во время работы на Украине. В столице экс-помощника Трампа обвиняют в сговоре против США, отмывании более $30 млн, даче ложных показаний, а также несоблюдении законов о раскрытии информации о лоббировании интересов Украины и работе в качестве незарегистрированного иностранного агента Партии регионов и Виктора Януковича.

Суд штата Вирджиния 22 августа признал политтехнолога виновным по восьми из 18 пунктов обвинения. Присяжные посчитали доказанной вину политика по пяти налоговым эпизодам (сокрытие $16 млн, заработанных на Украине), двум эпизодам, связанным с нарушением банковского законодательства (для получения кредита на $20 млн), а также в сокрытии зарубежных счетов.

Манафорту грозило до 80 лет заключения по совокупности всех обвинений. Чтобы избежать второго судебного процесса, он в сентябре заявил, что готов признать часть обвинений против себя и сотрудничать со следствием.

В феврале 2019 года газета Washington Post выяснила, что Манафорт продолжал вести политическую работу на Украине на протяжении 2018 года из тюрьмы.